多次换药都没用，究竟是什么原因？

　　病例简介

　　62岁男性患者，15年前开始发现血压升高，最高达230/120 mmHg，无头晕头痛、心悸大汗、乏力等不适。

　　15年中多次换用氨氯地平，氯沙坦，坎地沙坦，复方阿米洛利，尼群地平等药物，2-3种药物联合治疗，血压控制欠佳，在140-150/90-100 韩国奇力片吃半粒mmHg左右。

　　近半年服用厄贝沙坦氢氯噻嗪及非洛地平，血压较前升高至150-160/100 mmHg，且自觉乏力。

　　患者10年前有脑梗史，否认慢性肾脏病和糖尿病史。

　　吸烟史40年，每日20支。

　　父亲、母亲均患高血压，1/2同胞有高血压。

　　患者同时服用血管紧张素受体抑制剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）和利尿剂三种降压药达半年，血压不能达标，已达到难治性高血压诊断标准。

　　敲黑板：

韩国奇力片吃半粒　　▎难治性高血压的诊断

　　2018版中国高血压指南：在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3 种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4 周后,诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上,或至少需要4 种药物才能使血压达标时。

　　2018年AHA专家共识：尽管使用了3种抗高血压药物，患者血压仍高于目标值，通常包括长效CCB、肾素-血管紧张素系统（RAAS）抑制剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或ARB]和利尿剂。所有抗高血压药物应以最大剂量或最大耐受剂量和适当的频率给药。难治性高血压还包括使用≥4种抗高血压药物血压方达到目标值者。

　　患者需首先排除假性难治性高血压，患者进行了动态血压检查，结果显示，日间平均血压149/94 mmHg，夜间平均血压150/89 mmHg，清晨平均血压178/109 mmHg。证实其难治性高血压诊断成立。

　　敲黑板：

　　▎假性难治性高血压的排除：

　　排除难治性高血压应选择合适的血压测量仪，采用准确的测量方法，并排除白大衣高血压的可能性。24小时动态血压监测是排除难治性高血压的理想手段。

　　对于难治性高血压，首先需要排除继发性因素。

　　敲黑板：

　　▎继发性高血压的常见原因：

　　内分泌性高血压：原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、甲亢、甲减；

　　血管因素：肾动脉狭窄、主动脉缩窄；

　　肾实质疾病：急性肾小球肾炎、慢性肾功能不全；

　　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）；

　　食物、药物因素：酒精、口服避孕药、拟交感药物、甘草、麻黄等。

　　患者进行了如下检查，排除了部分继发性高血压的可能性：

　　无韩国奇力片吃半粒OSAHS，无相关食物药物滥用史；

　　肾动脉CTA，肾图：肾动脉未见狭窄，双肾灌注良好，排除肾动脉狭窄；

　　血清肌酐78 μmol/L，血清尿素氮7.4 mmol/L，尿常规：尿蛋白（-）RBC 0/HP WBC 0/HP：排除肾实质疾病；

　　血皮质醇 8AM: 10.74 ug/dl；尿皮质醇: 106.90 ug/1400 ml：排除皮质醇增多症；

　　血儿茶酚胺：血变肾上腺素: 53.1 pg/ml;血去甲变肾上腺素: 116.5 pg/ml；尿儿茶酚胺:尿游离肾上腺素: 10.37ug/24h; 尿游离去甲肾上腺素: 55.94ug/24h; 尿游离多巴胺: 465.30ug/24h：排除嗜铬细胞瘤

　　血醛固酮:立位: 280.34pg/ml；血浆肾素: 立位: 2.38ng/ml/h；立位醛固酮/肾素(ARR)<300；血钾 3.01 mmol/L，血钠139 mmol/L；24小时 尿钠 180mmol,尿钾 52mmol：是否可以排除原发性醛固酮增多症？

　　敲黑板：

　　▎原发性醛固酮增多症的初筛

　　适用人群：

　　难治性高血压或2级以上高血压；

　　自发性或利尿剂导致的低血钾；

　　肾上腺意外瘤患者；

　　早发性高血压家族史或早发脑血管意外家族史的高血压患者（小于40岁）；

　　睡眠呼吸暂停综合征的患者。

　　▎初筛的关键指标：

　　醛固酮/肾素比值（ARR）＞300者，应高度怀疑原发性醛固酮增多症。

　　▎测定前准备非常重要：

　　1.纠正低血钾（最好血钾4.0mmol/l以上）；

　　2.减少药物：

　　停用利尿剂4周，螺内韩国奇力片吃半粒酯6周以上；

　　停用ACEI/ARB， β受体阻滞剂，可乐定，NSAID类药物，短效的双氢吡啶类CCB 2周以上；

　　换用：非二氢吡啶类CCB，α受体阻滞剂，或者氨氯地平。

　　3.采血时间：上午8-10点；

　　4.体位：至少站立位/坐位 2小时。

　　该患者系难治性高血压，存在服用利尿剂后低血钾，且低血钾的情况下尿钾含量高，应进行原发性醛固酮增多症初筛。

　　虽然患者ARR小于300，但患者目前正在服用ARB、利尿剂，血钾低，因此可能出现假阴性。

　　因此，该患者降压药调整为地尔硫卓+氨氯地平，并每天补钾3g，4周后再次检测ARR，结果提示：血浆肾素活性0.59ng/ml/h，醛固酮259.1pg/ml，ARR=440，应高度怀疑原发性醛固酮增多症。下一步应进行确证试验。

　　敲黑板：

　　▎原发性醛固酮增多症的确诊试验：

　　盐水试验

　　4h内静滴生理盐水2000 ml（500 ml/h），盐水前后测定肾素、醛固酮、血钾、皮质醇；盐水后醛固酮水平>10 ng/dl为阳性，5-10 ng/dl需要结合临床情况判定。

　　卡托普利试验

　　口服卡托普利50 mg，立位/坐位2小时，前后测定醛固酮、肾素、皮质醇；口服卡托普利2小时后，醛固酮降低<30%为阳性。

　　患者行盐水负荷试验，结果提示：

　　患者输注盐水后醛固酮大于100 pg/ml（相当于10 ng/dl），故诊断明确：原发性醛固酮增多症。下一步，需行醛固酮增多的定位诊断。

　　敲黑板：

　　▎原发性醛固酮增多症的定位诊断：

　　解剖定位：肾上腺CT，寻找肾上腺增生、腺瘤或腺癌。

　　该患者进一步行肾上腺CT，发现右侧肾上腺腺瘤。

　　▎肾上腺静脉取血：

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　　右侧ARR/左侧ARR=3.84，右侧优势分泌，确认异常增多的醛固酮由右侧肾上腺分泌，可行手术治疗。

　　▎患者转归：

　　患者转入泌尿外科行腔镜下右侧肾上腺切除术；

　　术后2周患者血压明显好转，服用氨氯地平5 mg/日，血压控制良好，3月后复查24小时动态血压，日间平均血压136/82 mmHg，夜间平均血压117/70 mmHg，清晨平均血压125/78 mmHg；

　　术后一月复查：血钾4.2 mmol/L，醛固酮70.34 pg/ml；血浆肾素活性: 1.28 ng/ml/h。

　　最终，通过筛查、确诊、分型定位，一例原发性醛固酮增多症引起的难治性高血压浮出水面，通过手术切除腺瘤后，患者血压得到了理想的控制。

　　本病例给我们的启示

　　难治性高血压中继发性高血压的比例高，应常规行继发性高血压筛查；

　　原发性醛固酮增多症是最常见的继发性高血压之一，在难治性高血压中约占20%；

　　原发性醛固酮增多症的诊治流程分为：筛查-确诊-分型-治疗；

　　原发性醛固酮增多症中最常见的两种分型为：特发性醛固酮增多症和醛固酮瘤。肾上腺CT分型的准确性不高，双侧肾上腺静脉取血为分型诊断金标准。根据不同的分型，采取不同的治疗方式。

　　本文首发：医学界心血管频道

　　病例提供：上海交通大学医学院附属瑞金医院

　　审稿专家：许建忠教授

　　文章整理：武德崴

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