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巨噬细胞是个“大胃王”，以其吞噬功能闻名于世，被认为是一类进化保守的细胞[1]。
作为专职的吞噬细胞，它可以识别、吞噬、清除病原体、凋亡细胞和代谢产物[2]。在吞噬消化病原体后，巨噬细胞可以通过主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ），呈递抗原肽给辅助性T细胞，启动免疫反应。
那么巨噬细胞是如何识别“异己”的呢？
免疫学里的“异己”或“非我”，简单来说，就是机体正常生命活动中不会产生的组分。主要包括两类，一类是机体感染过程中存在的细菌等病原体组分，称之为病原相关分子模式（PAMPs）；另一类是外伤、缺血或组织损伤等过程中产生的分子，称之为损伤相关分子模式（DAMPs）。
巨噬细胞则通过模式识别受体（PRRs），比如Toll样受体（TLRs），特异性识别如细菌脂多糖（LPS）、RNA、DNA或者胞外蛋白等病原体组分。识别“异己”后，巨噬细胞会释放如细胞因子、酶或者代谢产物等炎症介质，调节其它免疫细胞。这便是炎症反应的过程[3]。
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单核细胞主要由骨髓中髓系前体细胞包括髓系共同祖细胞（CMPs）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）分化而来。
成年个体的骨髓会产生Ly6C+（经典）炎性单核细胞，可被招募至感染、组织损伤和肿瘤部位调节炎症反应；还会产生Ly6C-（非经典）巡逻单核细胞，在血液循环中识别病原体并维持血管完整。
机体应对抗感染和肿瘤时会发生急性髓系生成反应。急性感染情况下，PAMPs介导的强烈的活化信号，导致髓系前体细胞大量增殖分化，形成成熟的单核细胞和粒细胞，以对抗感染。
小鼠的MDSCs主要有单核样MDSCs（M-MDSCs）和粒样MDSCs（PMN-MDSCs），其形态和表型分别与单核奇力片吃多了有什么反应细胞和粒细胞相似。
而人体中MDSCs也包括M-MDSCs和PMN-MDSCs。其中单核细胞或M-MDSCs从骨髓中进入血液循环，肿瘤细胞则通过分泌趋化因子，如：CCL2、CCL5、CXCL12等，招募它们进入肿瘤微环境。
3）单核细胞转化为TAMs的机制
单核细胞招募进入肿瘤形成TAMs需要整合素活化。肿瘤中产生的GM-CSF、IL-1β、SDF1α、VEGF、CSF1和CCL2等因子促进急性髓系造血，单核细胞粘附并跨血管内皮迁移至肿瘤中。在此过程中，α4β1整合素构象改变是很重要的，阻断该通路活化可以抑制肿瘤炎症和生长。
单核细胞招募进入肿瘤形成TAMs需要整合素活化
4）TAMs的空间分布和功能特征
同一肿瘤中，TAMs可能具有不同促肿瘤功能的亚类。在肿瘤血管旁，有一类表达血管生成素受体2（Tie2）的TAMs，可以促进血管新生、肿瘤生长和化疗后肿瘤复发。还有一类独特的TAMs，依赖于信号素3A（Sema3A）-神经纤毛蛋白1（Nrp1）途径招募至无血管低氧肿瘤区域，在此获得促血管生成和免疫抑制的功能。
低氧区域的TAMs上调mTOR的负调因子REDD1，抑制糖酵解，促进形成异常血管，从而导致肿瘤转移。此外，还有一类能产生基质金属蛋白酶（MMPs）的TAMs，不仅可以促进组织重建和单核细胞迁移，还能促进肿瘤细胞跨血管内皮迁移和远端转移。由此观之，具有独特空间分布及其功能特征的不同亚类TAMs可能是肿瘤治疗的潜在靶点。
TRMs受肿瘤教化形成TAMs
前面咱们提到的组织驻留巨噬细胞是从胚胎发育时期就存在的，这些细胞具有组织特异性和自我更新能力。
1）肺泡巨噬细胞
肿瘤在转移前，有可能预先教化转移灶的组织驻留巨噬细胞，后者可以改奇力片吃多了有什么反应变局部微环境为播散的肿瘤细胞提供适宜的“土壤”。
研究人员在小鼠乳腺癌肺转移模型中发现，肺泡驻留的巨噬细胞即肺泡巨噬细胞通过C5a介导的增殖在肺部预转移灶积累，减少肺部树突状细胞（DCs）的数量和成熟，抑制I型辅助性T细胞应答，从而促进肿瘤肺转移。如果去除肺泡巨噬细胞，就可以逆转这个现象。
2）肝巨噬细胞
肝脏驻留巨噬细胞（KCs）在TREM-1介导的活化后分泌大量促炎因子，包括IL-6、IL-1β、TNF、CCL2和CXCL10，导致炎性肝脏损伤甚至肝癌发生。肝细胞肝癌（HCC）患者高表达CCL2，并提示不良预后。
在小鼠肝癌模型中阻断CCL2-CCR2信号轴可以抑制TAMs积累和肿瘤生长，表明KCs可能调节HCC的肿瘤免疫微环境。而在结直肠癌肝转移小鼠模型中去除KCs，肝脏转移灶增加，表明KCs可能抑制结直肠癌肝转移。
KCs在肝癌中的潜在作用
这些结果提示组织驻留巨噬细胞在肿瘤原发灶和转移灶中可能具有独特的作用。
3）小胶质细胞
中枢神经系统中也存在组织驻留巨噬细胞，包括位于实质区的小胶质细胞和脑实质边界的血管周围间隙、硬脑膜和脉络丛中的巨噬细胞（BAMs）。
小胶质细胞起源于卵黄囊中的红细胞髓系祖细胞（EMPs），能够吞噬凋亡的神经元，介导突触重塑，从而维持中枢稳态。小胶质细胞/巨噬细胞也是中枢肿瘤微环境的主要细胞类群，发挥重要调节作用。
代谢调控TAMs的表型和功能
肿瘤环境的复杂性和巨噬细胞的可塑性，共同决定了巨噬细胞的多样性/异质性。肿瘤微环境中营养物质、代谢物和氧含量等因素是复杂多变的，巨噬细胞在这种复杂环境中表现出极强的适应性，呈现出表型功能迥异的类群。
1）M1/M2型巨噬细胞的表型、功能和奇力片吃多了有什么反应代谢特征
传统的M1/M2极化模式是大家听得较多的[5]。简单来说，巨噬细胞受到LPS/IFNγ刺激后向M1型活化，高表达CD86、CD86、MHCⅡ、iNOS和CD68，并且具有抗肿瘤功能，比如吞噬肿瘤细胞和招募T细胞。
2）内质网膜脂质重塑增强TAMs促肿瘤功能
3）谷氨酰胺代谢促进TAMs免疫抑制表型
谷氨酰胺是生物大分子合成原料，还可以维持细胞氧化还原平衡以及蛋白质糖基化修饰。
利用谷氨酰胺代谢的小分子抑制剂可以促进巨噬细胞活化，抑制MDSC生成，从而抑制肿瘤生长转移。利用小分子化合物靶向抑制谷氨酰胺合成酶，可以使TAMs转变为抗原递呈细胞，发挥抗肿瘤功能。利用高通量转录组代谢组联合分析，发现免疫抑制性的M2样巨噬细胞依赖于谷氨酰胺分解代谢，剥夺谷氨酰胺可以降低其免疫抑制表型。
与这些发现一致的是，谷氨酰胺分解代谢产生的α-酮戊二酸可以促进巨噬细胞M2样活化。
4）乳酸代谢增强TAMs免疫抑制功能
还有研究人员发现促炎的MHC-Ⅱhi的TAMs三羧酸循环受阻，而MHC-Ⅱlo的TAMs则呈现更高的氧化代谢和糖酵解。在高乳酸的肿瘤微环境中，这两类细胞均能快速获取乳酸，但只有MHC-Ⅱlo的TAMs可以利用乳酸作为额外的碳源。此外，乳酸可以促进MHC-Ⅱlo的TAMs氧化代谢和L-精氨酸代谢，增强抑制T细胞的能力。
因此，TAMs为了适应肿瘤微环境，发生代谢重塑既可解决能源问题，也会引起自身功能的改变，这引起了众多研究人员的兴趣。
TAMs与肿瘤相关炎症和免疫抑制的关系
肿瘤是无法愈合的伤口[6]。
我们知道伤口往往是损伤-炎症-修复的顺序过程，但是肿瘤微环境中损伤和修复是持续共存的。
1）TAMs促进肿瘤相关炎症
KRASG12D、p53、BRAFV600E和BRCA1等致癌突变会促进造血生长因子（M-CSF和GM-CSF等）、细胞因子（IL6、IL1和IL8等）和趋化因子（CCL2、CCL5和CXCL12）等的表达，从而诱导肿瘤相关炎症。
另外，肿瘤细胞快速增殖和凋亡、饥饿和低氧会导致大量DAMPs产生，单核巨噬细胞及其它先天免疫细胞、肿瘤细胞表面的PRRs可以识别DAMPs，从而启动促炎级联反应。肿瘤还会释放包含自身核酸的外泌体，其中DNA由STING和AIM2识别，RNA由TLR3识别，诱导单核细胞招募至肿瘤原发灶和转移灶。NLRP3则可以识别ATP，诱导促炎细胞因子和趋化因子产生，招募T细胞。
在抗肿瘤免疫反应早期，T细胞可以杀伤肿瘤细胞，从而生成第三波炎性介质。
2）肿瘤相关炎症促进TAMs免疫抑制性受配体表达
咱们知道，病毒感染诱导的I型干扰素，可以促进巨噬细胞产生保护性的促炎免疫反应。类似地，I型干扰素或者放化疗引起的肿瘤细胞DNA损伤均能促进CD8阳性T细胞浸润。矛盾在于，这些会引发肿瘤相关炎症和免疫抑制，阻碍了抗肿瘤免疫反应。
巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，肿瘤DNA引起AIM2活化，随后上调PD-L1和IDO1，抑制了巨噬细胞抗肿瘤功能。应答TLR信号或吞噬肿瘤细胞后，巨噬细胞也会表达Tim3、Tim4、PD-1和PD-L1，从而抑制巨噬细胞吞噬功能、炎症小体活化、效应细胞因子产生等。
TAMs与肿瘤相关炎症
相反，敲除PD-1或者阻断PD-1信号显著增强巨噬细胞抗肿瘤应答。但是，免疫检查点抑制剂在何种条件下作用于哪些TAMs并不清楚。
消炎相关TAMs可能增强抗肿瘤免疫
1）TAMs慢性炎症促进肿瘤免疫逃逸
有可能在免疫平衡期，TAMs随着促炎通路活化而改变。例如，由于受到翻译后修饰、代谢和表观修饰调控，PRR信号在免疫平衡期和免疫逃逸期可能不同于免疫清除期。
在免疫逃逸期，或许只有迅速增强促免疫炎症通路，才能抑制持续的促肿瘤炎症，引发抗肿瘤免疫反应。例如，使用氧化磷脂促进炎症小体活化可以引发强烈且长期持续的抗肿瘤免疫反应，根除多种抵抗标准免疫检查点治疗的肿瘤。
2）TAMs消炎能力下降可能导致慢性炎症
在生理免疫应答中，核激素受体PPARγ通过诱导CD36和LXR表达介导消炎。特别是在多种小鼠肿瘤模型中，LXR活化可以抑制肿瘤生长。此外，巨噬细胞还可以产生消炎介质，包括脂氧素、消退素、保护素和maresins。
这些消炎介质促进单核细胞招募和消炎巨噬细胞形成，后者可以清除凋亡细胞、促进抗原递呈和活化适应性免疫应答。例如，在小鼠肺癌模型中，化疗或靶向治疗导致肿瘤细胞死亡，诱导TAMs促炎因子产生和肿瘤生长。不过，给予消炎介质，可以诱导TAMs消炎和T细胞活化，抑制肿瘤生长。
因此，从免疫平衡期到免疫逃逸期，TAMs消炎通路有可能逐渐被抑制并最终丧失作用。TAMs促炎和消炎的时空异常和不协调的活化有可能在促肿瘤炎症中起核心作用。
结语
笔者认为TAMs的高度异质性，是将其改造为抗肿瘤巨噬细胞的拦路虎，仍值得深入探究。此外，如何认识和处理肿瘤相关的炎症也是一道难题。
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参考文献：
[1].Cox N, Pokrovskii M, Vicario R, Geissmann F. Origins, Biology, and Diseases of Tissue Macrophages. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:313-344. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-111748. PMID: 33902313.
[2].Trzeciak A, Wang YT, Perry JSA. First we eat, then we do everything else: The dynamic metabolic regulation of efferocytosis. Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2126-2141. doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.001. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34433074奇力片吃多了有什么反应; PMCID: PMC8568659.
[3].Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell. 2010 Mar 19;140(6):771-6. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.006. PMID: 20303867.
[4].Christofides A, Strauss L, Yeo A, Cao C, Charest A, Boussiotis VA. The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol. 2022 Jul 25. doi: 10.1038/s41590-022-01267-2. Epub ahead of print. PMID: 35879449.
[5].Yao Y, Xu XH, Jin L. Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019 Apr 15;10:792. doi: 10.3389/fimmu.2019.00792. PMID: 31037072; PMCID: PMC6476302.
[6].Dvorak HF. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med. 1986 Dec 25;315(26):1650-9. doi: 10.1056/NEJM198612253152606. PMID: 3537791.
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