误区一:大剂量吸入性糖皮质激素(ICS)能启动非经典途径快速起效。
这个错误观点怎么来的?
糖皮质激素(GS)的抗炎作用分为经典途径(基因途径)和非经典途径(非基因途径)。经典途径是指糖皮质激素与胞质内激素受体(简称胞质受体)结合,并转运进入细胞核后影响核酸的转录而发挥抗炎作用。非经典途径是指糖皮质激素直接作用于细胞膜上的激素受体(简称膜受体)而快速起效。
由于膜受体的数量只占激素受体总量的 10%~25%,且解离常数远高于胞质受体的解离常数,因此需要大剂量的 GS 才能启动非经典途径而快速起效。这在静脉给药中得到验证,比如大剂量冲击治疗某些危重患者,非经典途径效应起主要作用。有学者把 GS 这一作用机制用于吸入给药,认为大剂量 ICS 也能启动非经典途径快速起效。其实不然。
为什么大量 ICS 不能启动非经奇力片说明典途径呢?
1. 除剂量外,GS 的非经典途径效应还应与浓度有关。1998 年 Buttgereit 提出了 GS 作用的剂量相关假说 [1]:
①在低剂量(<10-9mol/L 强的松剂量)时,发挥基因效应;
②在中剂量(10-9~10-4mol/L 强的松剂量)时,发挥特异性非基因作用;
③在高剂量(>10-4mol/L 强的松剂量)时,发挥非特异性非基因效应。
靶细胞在相同浓度的 GS 溶液中,剂量再大所产生的效应也是相同的,比如:在1ml 浓度<10-9mol/L的 GS 溶液中与在 100 ml 浓度<10-9mol/L的 GS 溶液中只能发挥经典途径效应,只是随剂量增加经典途径效应缓慢增强。只有高浓度 GS 才能有效启动非经典途径产生快速效应。因此,靶位高浓度 GS 是其启动非经典途径的必要条件。
2. 高剂量才能达到高浓度,但高剂量不奇力片说明等于高浓度。比如:甲泼尼龙 2 mg/kg 与 30 mg/kg 静脉给药,均可在 15 min 进入体内。只是前者由于剂量较小,不能达到启动非经典途径的浓度,产生不了快速效应。后者则可以使药物以很高的浓度、极快的速度到达靶器官,从而启动非经典途径发挥作用。
如果用同样大剂量(30mg/kg)的甲泼尼龙按照每 15 min、2 mg/kg 的速度或更慢的速度缓慢进入体内,则也不能达到启动非经典途径的浓度,不能产生快速效应。这是因为虽然甲泼尼龙的剂量较大,但由于进入体内的速度较慢,单位时间内产生不了较高的血药物浓度。
3. 吸入给药时,在气道表面沉积的药物浓度与气道内的药物浓度有关,而气道内的药物浓度与吸入的药物浓度有关。如果药物的浓度是固定的,吸入后在气道表面所沉积的药物浓度也基本是固定的。所以,同一浓度的药物,增加吸入的剂量,只能使沉积于气道表面的药物剂量增加,不能使沉积于气道表面的药物浓度增加。
并且随着雾化吸入技术的不断创新和改进,提高了药物输出和吸入效率,从而增加药物在肺内的沉降,会使药物浓度更稳定 [2]。以吸入用布地奈德混悬液为例,其制剂规格有 2 ml : 0.5 mg 和 2 ml : 1 mg 两种,通常选用 2 ml : 1 mg 的制剂,其浓度为 0.05%。吸入 1 mg 的浓度是 0.05%,吸入 2 mg 的浓度也是 0.05%,吸入 6 mg 的浓度同样是 0.05 %。所以,吸入高剂量布地奈德并不能增加沉积于气道表面的药物浓度,吸入 1 mg 布地奈德与吸入 6 mg 布地奈德在气道表面所沉积的药物浓度基本是相同的,不会有太大的差别,不能形成明显不同的药物浓度。
4. 另一方面,雾化吸入时,同一浓度的药物,同一时间内进入气道内的药物剂量是相同的,进入气道内的药物剂量越大,所需的时间也越长。比如,在相同吸入方式的情况下,吸入 0.05% 布地奈德 1mg 需要 奇力片说明 5min,吸入 0.05% 布地奈德 6mg 则需要 30min。6mg 的剂量不可能与 1mg 的剂量在相同的时间内吸完。所以,虽然有 6mg 的剂量进入气道内,但它与 1mg 的剂量吸入后在气道内形成的药物浓度基本是相同的,不能产生启动非经典途径的高浓度。
这就是为什么雾化吸入生理盐水(0.9% 氯化钠溶液),吸入的剂量再大,在气道表面沉积得再多,也产生不了吸入高渗盐水(≥3% 氯化钠溶液)的作用。
5. 吸入用布地奈德混悬液说明书中提到:
口服皮质类固醇依赖的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时,「应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约 2 周,然后逐渐减少口服类固醇剂量」。
这里也是高剂量,如果说高剂量 ICS 能启动非经典途径快速起效,为何不在转换时直接逐渐减少口服 GS 剂量?或是联合使用口服 GS1~2d 后逐渐减少口服 GS 剂量?而是强调必须联合使用约 2 周(过渡期),才能逐渐减少口服 GS 剂量?
众所周知,由一种口服 GS 转换为另一种口服 GS 时,可以直接转换,并不需要过渡期。所以我们的理解和解释是布地奈德混悬液起效慢,高剂量 ICS 不能启动非经典途径快速起效。
假设大剂量 ICS 能启动非经典途径,究竟应该每次雾化吸入多少剂量才能启动非经典途径?
这个问题目前还没有权威答案。因为吸入给药不同于静脉给药,ICS 吸入后必需沉积到病变部位与气道黏膜上皮细胞的激素受体接触才能发挥作用。
许多因素均会影响药物吸入后在气道内的沉积,如患者的呼吸形式、呼吸系统特征等[3]。哮喘慢性持续期与哮喘急性发作期,或哮喘轻度急性发作与哮喘中度急性发作,吸入同样剂量的药物,在气道内沉积的量是不同的。
误区二:吸入用布地奈德混悬液起效快。
这个错误的观点怎么来的?
吸入用布地奈德混悬液是目前临床上最常用的一种雾化 ICS。除大剂量 ICS 能启动非经典途径使人误以为布地奈德混悬液快速起效外,吸入给药是一种局部用药,以前提出吸入给药药奇力片说明物可以直接作用于气道黏膜,起效快,也使不少人误以为布地奈德混悬液是一种起效快的药物,把它用于急性喉炎、毛细支气管炎等急性气道炎症疾病的治疗。也有文献表述布地奈德的起效时间是 3 小时 [3]。其实,这是不正确的。
理论依据:
以前提出的吸入给药起效快是指药物吸入后可以通过肺部吸收而迅速显效,比如短效 β2受体激动剂、吸入麻醉药等,其起效速度不亚于静脉给药。但 ICS 不是通过肺部吸收而起效,而是吸入后必须沉积到病变部位与气道黏膜上皮细胞的 GS 受体接触才能发挥局部抗炎作用。
丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松是目前临床常用的 ICS,其制剂包括气雾剂、粉雾剂及雾化用混悬液制剂。 关于 ICS 的起效时间,文献中的表述并不一致。
有文献表述:ICS 通常需要长期、规范使用才能达到良好的控制作用,一般在用药 1~2 周后症状和肺功能有所改善,气道高反应性的改善可能需要数月甚至更长时间的治疗 [4]。
有学者则认为,关于 ICS 起效时间比较严谨的是在《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)》中的表述:「吸入糖皮质激素必须规律使用以产生最大的效益,通常使用 3~7 d 后症状减轻」[5]。
药品说明书依据:
吸入用布地奈德混悬液作为一种 ICS,也是一种起效慢的药物。药品说明书最具权威性,我们以药品说明书为依据来说明这个问题。
布地奈德粉吸入剂说明书中介绍:
尽管治疗开始后 1~2 周、甚至更长的时间也未必能达到最大效果,但通常在吸入治疗开始后 24h 内,哮喘控制即能改善;
吸入用布地奈德混悬液说明书中介绍:
在吸入布地奈德混悬液后,对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后 2~8d 内,但在随后的 4~6 周仍没有达到该药的最大治疗收益。
可见,布地奈德混悬液的起效速度(2~8d 内)并没有布地奈德粉吸入剂快(24h 内)。
布地奈德气雾剂说明书中介绍:
激素依赖的病人在开始由口服激素改用布地奈德气雾剂时,病人应处于相对的稳定期,大剂量布地奈德气雾剂应与以前口服激素合用 10d 左右,随后口服激素可逐渐减至最低剂量;
吸入用布地奈德混悬液说明书中则要求与原有剂量口服类固醇联合使用约 2 周,然后逐渐减少口服类固醇剂量。一个是合用 10d 左右,另一个是合用约 2 周,说明布地奈德混悬液的起效速度也没有布地奈德气雾剂快。
吸入用丙酸倍氯米松混悬液说明书中介绍:
长期或高剂量接受全身性皮质激素治疗的患者转用丙酸倍氯米松吸入制剂时,可以在开始吸入丙酸倍氯米松治疗后大约 1 周,开始降低全身性皮质激素的剂量。
这里只需合用大约 1 周,显示布地奈德混悬液的起效速度并不会比丙酸倍氯米松混悬液快。吸入用布地奈德混悬液说明书中的适应证只有哮喘,并且说明布地奈德不是支气管扩张剂,因而不应用于快速缓解支气管痉挛或者其它哮喘急性发作。
而丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液(辅舒酮)的适应证是 4~16 岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗,并且说明不得用于儿童和青少年重度哮喘急性发作的治疗。从这一点来看,布地奈德混悬液的起效速度也不会比丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液快。因此,从以上药品说明书中的内容不难看出,布地奈德混悬液与布地奈德气雾剂、粉吸入剂一样,起效慢[6-8],不会 3h 就能起效。
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题图 | 站酷海洛
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[1]Buttgereit F,Wehling M,Burmester GR.A new hypothesis of modular glucocorticoid actions:Steroid treatment of rheumatic diseases revisited[J].Arthritis Rheum,1998,41(5):761-767.
[2]葛慧青.回复“对‘雾化治疗专家共识(草案)’的一点看法”[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):479-480.
[4]The childhood Asthma Management Program Research Group.Long-term effects of budesonide or nedocromil in children witll
asthma[J].N Engl J Med,2000,343(15):1054-1063
[5]张婷婷,赵春阳,代冰.回复“药物气道吸入起效快的提法不科学”[J] .中华结核和呼吸杂志,2018,41( 12 ): 991-992.
[6]卫生部合理用药专家委员会组织编写.中国医师药师临床用药指南.1版.重庆:重庆出版社,2009:877-879.
[7]沈刚.新编实用儿科药物手册.2版.北京:人民军医出版社,2011:410-411.
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