灵感自：生物医学科研之家
背景
免疫检查点抑制剂 (ICI)的出现提高了多种恶性肿瘤的总体生存率。然而，原发性治疗耐药性仍然是一个主要障碍。确定耐药机制涉及几个因素，包括PD-L1表达、肿瘤微环境背景，以及决定癌症免疫设定点或阈值的肿瘤突变负荷。最近的宏基因组测序研究结合无菌 (GF)小鼠实验揭示，肠道微生物群是这一癌症免疫设定点的另一个关键介质。临床前结果表明，抗生素 (ATB)对肠道微生物群的调节与ICI耐药性相关，在超过11000名患者中的多份报告已证明ATB对ICI疗效的有害影响。此外，在GF或ATB治疗小鼠中进行的实验显示，使用癌症患者粪便样本的粪便微生物群移植 (FMT)在肿瘤植入和ICI治疗后的应答或非应答方面再现了患者的临床表型。
简介
2022年1月14日，来自加拿大蒙特利尔大学研究中心的Bertrand Routy及其团队在Cancer Discov (IF: 29.497)杂志上发表名为A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota的研究[1]。
主要结果
Camu-camu的抗肿瘤活性依赖于微生物群，可规避抗PD-1耐药性
为了评估Camu-camu (CC)口服补充剂的抗肿瘤效果，在MCA-205肉瘤 (ICI敏感性)肿瘤接种后，每天对无特定病原体 (SPF)小鼠口服灌胃CC，并每3天腹腔注射抗PD-1 ( PD-1)或抗PD-1 (IsoPD-1)的同型对照。与水/IsoPD-1相比，我们观察到CC/IsoPD-1和水/ PD-1的治疗效果相似，而与每种单独治疗相比，CC和PD-1的联合使用进一步抑制了肿瘤生长 (图1A)。然后，我们在PD-1耐药的E0771乳腺癌肿瘤小鼠模型中检测CC，并证实在该模型中仅PD-1没有表现出任何抗肿瘤活性 (图1B)。CC/IsoPD-1表现出最低限度的抗肿瘤活性，而CC/ PD-1联用提高了PD-1的活性。
图1. 增补CC与抗肿瘤活性相关，该活性依赖于微生物群，可规避FMT从非应答非小细胞肺癌患者中授予小鼠的抗PD-1耐药性
Castalagin可规避抗PD-1耐药性，并具有与乳球菌科丰度相关的剂量依赖性抗肿瘤作用
正如之前在我们的avatar小鼠中所做的那样，我们使用4名接受ATB治疗的非小细胞肺癌NR患者和GF小鼠的粪便，测试了在FMT后使用castalagin (一种柑花素)的治疗效果。单独加入castalagin不仅可以发挥其自身的抗肿瘤活性，还可以增加PD-1的活性 (图6A-B)。使用16S rRNA对这些FMT实验的粪便样本进行分析进一步证实，与水对照组相比，castalagin处理增加了瘤胃球菌属、阿利斯泰尔氏菌属、克里斯滕森科R-7组和帕拉普雷沃菌属的相对丰度 (图6C)。相反，在使用castalagin处理后，Lachnosclostridium (拉克氏杆菌)的表现不足。
图6. 在非应答NSCLC患者FMT给予的小鼠中，Castalagin可以规避PD-1耐药性，并以剂量依赖的方式影响微生物组的组成
Castalagin优先与瘤胃球菌的细胞包膜结合
在肠道中，castalagin被水解成柑花素和鞣花酸，而鞣花酸又被肠道细菌进一步转化为尿石素。接下来，我们试图阐明castalagin或其异构体vescalagin的代谢产物是否参与其抗肿瘤活性，并在粪便样本中可检测到。与castalagin相比，在我们的MCA-205模型中，使用vescalagin或下游代谢物柑花素、鞣花酸和尿石素A均未观察到抗肿瘤作用 (图7A)。这一结果表明，绕过肠道细菌的代谢并不能产生抗肿瘤的作用，肠道细菌对castalagin的代谢可能是导致菌群组成转变所必需的。
图7. Castalagin而非其代谢产物提供抗肿瘤活性，并直接与瘤胃球菌的细胞包膜相互作用
结论及展望
本研究表明在小鼠中口服富含多酚的浆果camu-camu (CC, Myrciaria dubia)会改变肠道微生物的组成，进而转化为抗肿瘤活性和更强的抗PD-1应答。我们确定Castalagin (一种柑花素)为CC中的活性化合物。口服富含高效免疫治疗应答相关细菌(瘤胃球菌属和Alistipes属)的Castalagin，改善了肿瘤微环境中的CD8+/Foxp3+CD4+比率。此外，Castalagin诱导代谢变化，导致牛磺酸结合胆汁酸增加。将ICI难治性患者的粪便微生物群移植到小鼠体内后，口服补充Castalagin支持了抗PD-1活性。最后，我们发现Castalagin与bromii瘤胃球菌结合并促进了抗癌反应。总之，我们的结果确定Castalagin是一种可作为益生元以规避抗PD-1耐药性的多酚。本文首次证明单一多酚作为益生元具有微生物依赖性抗肿瘤作用，为未来在癌症患者中使用Castalagin作为ICI辅助剂的临床试验铺平了道路。
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